Руски университетски професор в края на седемдесетте си години страда от напреднал мултиплен миелом. След множество лечения и два рецидива на автоложна трансплантация, той научава за най-съвременната противоракова терапия CAR-T в Китай, затова идва в Китай, за да получи CAR-T клетъчна терапия и е изписан безпроблемно след 13 дни реинфузия. А в последния проследяващ запис лекарят вече е отчел състояние на пълна ремисия (CR) в резултатите от прегледа си.
CAR-T терапията, или химерната антигенна рецепторна Т-клетъчна терапия, е основен пробив в персонализираната клетъчна имунотерапия за рак. Процесът включва събиране на Т-клетките на пациента, след което се правят in vitro генно-инженерни модификации на Т-клетките, за да се подобри способността им специфично да разпознават ракови заболявания. Тези модифицирани Т-клетки (т.е. CAR-T клетки) след това се инфузират обратно на пациента.
KQ-2003 е BCMA/CD19 CAR T-клетъчен терапевтичен продукт с двойно насочване, използващ най-новата паралелна CAR структура за подобряване на клетъчната активност и персистентност, а двойната CAR структура облекчава избягването на антигена при терапия с единична цел.
Проспективно проучване, инициирано от изследовател (NCT04714827) в Китай, има за цел да оцени безопасността, поносимостта и предварителната ефикасност на KQ-2003 CAR-T клетки при пациенти (pts) с рецидивиращ/рефракторен множествен миелом (RRMM), особено при тези с екстрамедуларна болест (EMD).
Метод
Това проспективно, многоцентрово, отворено проучване с ескалация на дозата включва пациенти с RRMM с ≥1 предходни линии на терапия, включващи протеазомен инхибитор (PI) и имуномодулиращо лекарство (IMiDs) и/или анти-CD38. Пациентите са получили лимфодеплеция с флударабин (30 mg/m2/ден) и циклофосфамид (300 mg/m2/ден) на ден -5 до -3, а след това еднократна интравенозна инфузия на KQ-2003 CAR-T клетки (ден 0) в три дозови нива (DL), базирани на стандартен 3+3 дизайн: DL1, DL2 или DL3 (1.0, 2.0 или 3.0×106 CAR+ клетки/kg). Целта е била да се оцени безопасността, поносимостта, предварителната ефикасност и PK/PD характеристиките, както и да се определи максимално поносимата доза (MTD) и дозолимитиращата токсичност (DLT). Хематологичният отговор е оценен съгласно критериите на IMWG и минималната остатъчна болест (MRD) чрез new generation flow (NGF). ЕМД беше оценена съгласно критериите за отговор на ПЕТ за усъвършенстване на предложението.
Резултати
Към клиничния заключителен период от 25 юли 2024 г., 23 пациенти (52,2% мъже; средна възраст 64 години (диапазон 52-77)) с RRMM са получили KQ-2003 (3 DL1, 11 DL2 и 9 DL3). Средната продължителност на проследяване е била 13,7 месеца (диапазон 2,1-35,2). Пациентите са получили средно 5 предходни линии на терапия (диапазон 2-11). 91,3% (21/23) са били тройно рефракторни, а 26,1% (6/23) пента-рефракторни. 65,2% (15/23) са имали високорисков/ултрависокорисков цитогенетичен профил.
60,9% (14/23) от пациентите са имали ЕМД в изходно положение, включително 7 екстрамедуларно-екстракостни (ЕМ-Е), 5 екстрамедуларно-костно свързани (ЕМ-Б), 2 пациенти и с двете.
В групата на EMD, 5 пациенти (5/14, 35,7%) нямат измерими хематологични показатели и отговорът е оценен чрез PET-CT.
Общата честота на хематологичен отговор (ORR) е била 100,0% (18/18), с честота на sCR/CR от 88,9% (16/18), честота на VGPR от 11,1% (2/18). Медианата на времето до първи отговор е била 1,2 месеца (N=18, диапазон 0,6–3,1; 22,2% ≤1,0 месеца), а медианата на времето до CR/sCR е била 2,7 месеца (N=16, диапазон 0,6–9,1; 50,0% ≤3,0 месеца). От 19 пациенти, оценени за MRD, 100% са били MRD-отрицателни (10-5), а честотата на MRD-отрицателна на 6 месеца и 12 месеца е била съответно 80,0% (8/10) и 100,0% (3/3).
PET ORR на пациентите с EMD е 85,7% (12/14), включително 64,3% (9/14) пълен метаболитен отговор (CMR), 21,4% (3/14) частичен метаболитен отговор (PMR) и 14,3% (2/14) стабилно метаболитно заболяване (SMD). 64,3% (9/14) и 50,0% (7/14) от пациентите с EMD са имали съответно > 50% и > 75% намаление на размера на мекотъканните плазмоцитоми. При 5-те пациенти с EMD без хематологични измерими показатели, PET ORR е 80% (4/5) (2 CMR, 2 PMR и 1 SMD).
Медианата на продължителността на отговор (DOR) не е достигната (NR). 6-месечната преживяемост без прогресия (PFS) и общата преживяемост (OS) са били 86,5% (73,4–100) и 86,2% (72,8–100), 12-месечните PFS и OS са били съответно 75,3% (58,4–97,0) и 86,2% (72,8–100). Медианата на PFS и OS е била NR.
Общо са настъпили 4 смъртни случая, включително 2 в проучването и оценени като свързани с терапията (и двата тежка пневмония), и 2 смъртни случая от Паркинсонова болест.
CRS и ICANS са наблюдавани съответно при 21/23 (91,3%, степен 3/4 4,3%) и 5/23 (21,7%, степен 3/4 8,7%). Медианата на времето до поява на CRS е 5 дни (диапазон 1–9) със медиана на продължителност 4 дни (диапазон 1–15). Медианата на времето до поява на ICANS е 10 дни (диапазон 8–23) със медиана на продължителност 3 дни (диапазон 1–9). Не са наблюдавани DLT.
Броят на копията на CAR+ Т клетките (VCN) на KQ-2003 показа, че средната стойност на Tmax е била 14,0, 11,5 и 9,0 дни съответно в DL1, DL2 и DL3. Средната стойност на Cmax е била 140,6, 168,2 и 83,9 копия/ug ДНК с дълга продължителност на персистиране. Сред пациентите с проследяване 6 и 12 месеца, 66,7% (10/15) и 62,5% (5/8) са имали откриваеми CAR+ Т клетки в периферната кръв.
Заключения
Двойно насоченият BCMA/CD19 CAR-T KQ-2003 показа ранен, дълбок и траен отговор при RRMM с приемлива безопасност. По-важното е, че той прояви обещаваща ефикасност при пациенти с EMD, включително клинично трудно лечимата EM-E, което заслужава по-нататъшно проучване.
В момента в Китай се провеждат много други клинични изпитвания на CAR-T и се търсят пациенти. За консултация относно нови лекарства и технологии можете да се свържете с Международния отдел на Онкологичната болница към Южния регион на Пекин.
Телефонен номер: 4008803716
Имейл：myimmnet@163.com
Референции
1.http://en.novatim-zj.com/show-28-32-1.html
2.https://ash.confex.com/ash/2024/webprogram/Paper201160.html
3.http://myimm.net/mianyizhiliao/1939.html
Време на публикуване: 26 ноември 2024 г.