Какво представлява CAR-T (химерен антигенен рецептор Т-клетка)?
Първо, нека разгледаме човешката имунна система.
Имунната система е изградена от мрежа от клетки, тъкани и органи, които работят заедно, за дазащитават тялото. Една от важните клетки, участващи в процеса, са белите кръвни клетки, наричани още левкоцити,които се предлагат в два основни вида, които се комбинират, за да търсят и унищожават болестотворни организми иливещества.
Двата основни вида левкоцити са:
Фагоцити, клетки, които дъвчат нахлуващите организми.
Лимфоцити, клетки, които позволяват на тялото да запомни и разпознае предишни нашественици и да помогнетялото ги унищожава.
Редица различни клетки се считат за фагоцити. Най-често срещаният тип е неутрофилът,който се бори предимно с бактерии. Ако лекарите са притеснени от бактериална инфекция, те могат да предпишаткръвен тест, за да се установи дали пациентът има повишен брой неутрофили, предизвикани от инфекцията.
Други видове фагоцити имат свои собствени задачи, за да гарантират, че тялото реагира правилно.към специфичен тип нашественик.
Двата вида лимфоцити са В-лимфоцити и Т-лимфоцити. Лимфоцитите започватв костния мозък и или остават там и узряват в В-клетки, или напускат тимусажлеза, където те узряват в Т-клетки. В-лимфоцитите и Т-лимфоцитите имат отделнифункции: В-лимфоцитите са като системата за военно разузнаване на тялото, търсейки своитецелите и изпращане на защитни механизми, за да се заключат върху тях. Т-клетките са като войниците, унищожавайкинашественици, които разузнавателната система е идентифицирала.
Технология на химерния антигенен рецептор (CAR) Т-клетки: е вид адоптивна клетъчнаимунотерапия (ACI). Т-клетките на пациента експресират CAR чрез генетична реконструкциятехнология, която прави ефекторните Т-клетки по-целенасочени, смъртоносни и устойчиви отконвенционалните имунни клетки и могат да преодолеят локалната имуносупресивна микросреда натумор и нарушаване на имунната толерантност на гостоприемника. Това е специфична имунноклетъчна противотуморна терапия.
Принципът на CART е да се премахне „нормалната версия“ на собствените имунни Т-клетки на пациента.и да се пристъпи към генно инженерство, да се сглобят in vitro за туморно-специфични мишени на големипротивопехотно оръжие „химерен антигенен рецептор (CAR)“ и след това да се инфузират променените Т-клеткиобратно в тялото на пациента, нови модифицирани клетъчни рецептори ще бъдат като инсталиране на радарна система,който е способен да насочва Т-клетките да локализират и унищожат раковите клетки.
Предимството на CART в BPIH
Поради разликите в структурата на вътреклетъчния сигнален домейн, CAR е развил четирипоколения. Използваме CART от най-ново поколение.
1stпоколение: Имаше само един вътреклетъчен сигнален компонент и инхибирането на тумораефектът беше слаб.
2ndпоколение: Добавена е костимулираща молекула на базата на първото поколение испособността на Т-клетките да убиват тумори е подобрена.
3rdпоколение: Въз основа на второто поколение CAR, способността на Т-клетките да инхибират туморапролиферацията и насърчаването на апоптозата бяха значително подобрени.
4thпоколение: CAR-T клетките могат да участват в елиминирането на популацията от туморни клетки чрезактивиране на низходящия транскрипционен фактор NFAT за индуциране на интерлевкин-12 след CARразпознава целевия антиген.
| Поколение | Стимулация Фактор | Функция |
| 1st | CD3ζ | Специфична Т-клетъчна активация, цитотоксични Т-клетки, но не могат да пролиферират и оцелеят в тялото. |
| 2nd | CD3ζ+CD28/4-1BB/OX40 | Добавете костимулатор, подобрете клетъчната токсичност, ограничена способност за пролиферация. |
| 3rd | CD3ζ+CD28/4-1BB/OX40+CD134/CD137 | Добавете 2 костимулатора, подобретеспособност за пролиферация и токсичност. |
| 4th | Ген за самоубийство/Влюбен CAR-T (12IL) Отиди на CAR-T | Интегрирайте самоубийствен ген, експресен имунен фактор и други прецизни мерки за контрол. |
Процедура на лечение
1) Изолиране на бели кръвни клетки: Т-клетките на пациента се изолират от периферната кръв.
2) Активиране на Т-клетките: магнитни перли (изкуствени дендритни клетки), покрити с антитела, сеизползва се за активиране на Т-клетки.
3) Трансфекция: Т-клетките са генетично модифицирани да експресират CAR in vitro.
4) Амплификация: Генетично модифицираните Т-клетки се амплифицират in vitro.
5) Химиотерапия: Пациентът е предварително лекуван с химиотерапия преди реинфузия на Т-клетки.
6) Реинфузия: Генетично модифицирани Т-клетки се вливат обратно в пациента.
Показания
Показания за CAR-T
Дихателна система: Рак на белия дроб (дребноклетъчен карцином, плоскоклетъчен карцином,аденокарцином), рак на назофаринкса и др.
Храносмилателна система: рак на черния дроб, стомаха и колоректалния рак и др.
Пикочно-полова система: карцином на бъбреците и надбъбречните жлези и метастатичен рак и др.
Кръвоносна система: Остра и хронична лимфобластна левкемия (Т лимфом)изключени) и др.
Други видове рак: злокачествен меланом, рак на гърдата, простатата и езика и др.
Операция за отстраняване на първичната лезия, но имунитетът е слаб и възстановяването е бавно.
Тумори с широко разпространени метастази, които не могат да се подложат на операция.
Страничният ефект от химиотерапията и лъчетерапията е голям или нечувствителен към химиотерапията и лъчетерапията.
Предотвратяване на рецидив на тумора след операция, химиотерапия и лъчетерапия.
Предимства
1) CAR T клетките са силно насочени и могат да убиват туморни клетки с антигенна специфичност по-ефективно.
2) CAR-T клетъчната терапия изисква по-малко време. CAR T изисква най-кратко време за култивиране на Т-клетки, тъй като изисква по-малко клетки при същия лечебен ефект. Цикълът на интравитро култивиране може да бъде съкратен до 2 седмици, което значително намалява времето за изчакване.
3) CAR може да разпознава не само пептидни антигени, но и захарни и липидни антигени, разширявайки целевия диапазон на туморни антигени. CAR T терапията също не е ограничена от протеиновите антигени на туморните клетки. CAR T може да използва захарните и липидните непротеинови антигени на туморните клетки, за да идентифицира антигени в множество измерения.
4) CAR-T има известна широкоспектърна възпроизводимост. Тъй като определени места, като например EGFR, се експресират в множество туморни клетки, CAR генът за този антиген може да бъде широко използван, след като бъде конструиран.
5) CAR T клетките имат функция на имунна памет и могат да оцелеят в тялото за дълго време. Това е от голямо клинично значение за предотвратяване на рецидив на тумора.