Какво представлява CAR-T (химерен антигенен рецептор Т-клетка)?
Първо, нека разгледаме човешката имунна система.
Имунната система е изградена от мрежа от клетки, тъкани и органи, които работят заедно, за да защитят тялото. Една от важните клетки, участващи в процеса, са белите кръвни клетки, наричани още левкоцити, които се предлагат в два основни вида, които се комбинират, за да търсят и унищожават болестотворни организми или вещества.
Двата основни вида левкоцити са:
Ø фагоцити, клетки, които дъвчат нахлуващите организми
Ø лимфоцити, клетки, които позволяват на тялото да запомни и разпознае предишни нашественици и да им помогне да ги унищожи
Редица различни клетки се считат за фагоцити. Най-често срещаният тип е неутрофилите, които се борят предимно с бактериите. Ако лекарите са обезпокоени от бактериална инфекция, те могат да назначат кръвен тест, за да видят дали пациентът има повишен брой неутрофили, предизвикани от инфекцията. Други видове фагоцити имат свои собствени функции, за да гарантират, че тялото реагира адекватно на специфичен тип нашественик.
Двата вида лимфоцити са В-лимфоцити и Т-лимфоцити. Лимфоцитите започват в костния мозък и или остават там и узряват в В-клетки, или отиват в тимусната жлеза, където узряват в Т-клетки. В-лимфоцитите и Т-лимфоцитите имат отделни функции: В-лимфоцитите са като военната разузнавателна система на тялото, търсейки своите цели и изпращайки защитни сили, за да ги заключи. Т-клетките са като войниците, унищожавайки нашествениците, които разузнавателната система е идентифицирала.
Имунната система е изградена от мрежа от клетки, тъкани и органи, които работят заедно, за да защитят тялото. Една от важните клетки, участващи в процеса, са белите кръвни клетки, наричани още левкоцити, които се предлагат в два основни вида, които се комбинират, за да търсят и унищожават болестотворни организми или вещества.
Двата основни вида левкоцити са:
Ø фагоцити, клетки, които дъвчат нахлуващите организми
Ø лимфоцити, клетки, които позволяват на тялото да запомни и разпознае предишни нашественици и да им помогне да ги унищожи
Редица различни клетки се считат за фагоцити. Най-често срещаният тип е неутрофилите, които се борят предимно с бактериите. Ако лекарите са обезпокоени от бактериална инфекция, те могат да назначат кръвен тест, за да видят дали пациентът има повишен брой неутрофили, предизвикани от инфекцията. Други видове фагоцити имат свои собствени функции, за да гарантират, че тялото реагира адекватно на специфичен тип нашественик.
Двата вида лимфоцити са В-лимфоцити и Т-лимфоцити. Лимфоцитите започват в костния мозък и или остават там и узряват в В-клетки, или отиват в тимусната жлеза, където узряват в Т-клетки. В-лимфоцитите и Т-лимфоцитите имат отделни функции: В-лимфоцитите са като военната разузнавателна система на тялото, търсейки своите цели и изпращайки защитни сили, за да ги заключи. Т-клетките са като войниците, унищожавайки нашествениците, които разузнавателната система е идентифицирала.
Технология на химерните антигенни рецептори (CAR) Т-клетки: е вид адоптивна клетъчна имунотерапия (ACI). Т-клетките на пациента експресират CAR чрез технология за генетична реконструкция, което прави ефекторните Т-клетки по-целенасочени, летални и устойчиви от конвенционалните имунни клетки и могат да преодолеят локалната имуносупресивна микросреда на тумора и да нарушат имунната толерантност на гостоприемника. Това е специфична имунноклетъчна противотуморна терапия.
Принципът на CART е да се извади „нормалната версия“ на собствените имунни Т-клетки на пациента и да се пристъпи към генно инженерство, да се сглобят in vitro за специфични за тумора мишени на голямо противопехотно оръжие „химерен антигенен рецептор (CAR)“, а след това променените Т-клетки да се влеят обратно в тялото на пациента. Новите модифицирани клетъчни рецептори ще бъдат като инсталация на радарна система, която е способна да насочва Т-клетките да локализират и унищожат раковите клетки.
Предимството на CART в BPIH
Поради разликите в структурата на вътреклетъчния сигнален домейн, CAR е развил четири поколения. Ние използваме CART от най-ново поколение.
1ул.поколение: Имаше само един вътреклетъчен сигнален компонент и ефектът на инхибиране на тумора беше слаб.
2ndпоколение: Добавена е костимулираща молекула на базата на първото поколение и способността на Т-клетките да убиват тумори е подобрена.
3rdпоколение: Въз основа на второто поколение CAR, способността на Т-клетките да инхибират туморната пролиферация и да насърчават апоптозата е значително подобрена.
4thпоколение: CAR-T клетките могат да участват в елиминирането на популацията от туморни клетки чрез активиране на низходящия транскрипционен фактор NFAT, за да индуцират интерлевкин-12, след като CAR разпознае целевия антиген.
Процедура на лечение
1) Изолиране на бели кръвни клетки: Т-клетките на пациента се изолират от периферната кръв;
2) Активиране на Т-клетки: магнитни перли (изкуствени дендритни клетки), покрити с антитела, се използват за активиране на Т-клетките;
Трансфекция: Т-клетките са генетично модифицирани да експресират CAR in vitro.
3) Амплификация: Генетично модифицираните Т-клетки се амплифицират in vitro.
4) Химиотерапия: Пациентът е предварително лекуван с химиотерапия преди реинфузия на Т-клетки;
5) Реинфузия: Генетично модифицирани Т-клетки се вливат обратно в пациента.
Предимства:
1)CAR T клетките са силно насочени и могат да убиват туморни клетки с антигенна специфичност по-ефективно.
2)CAR-T клетъчната терапия изисква по-малко време. CAR T изисква най-кратко време за култивиране на Т-клетки, тъй като изисква по-малко клетки при същия лечебен ефект. Цикълът на интравитро култивиране може да бъде съкратен до 2 седмици, което значително намалява времето за изчакване.
3)CAR може да разпознава не само пептидни антигени, но и захарни и липидни антигени, разширявайки целевия диапазон на туморните антигени. CAR T терапията също не е ограничена от протеиновите антигени на туморните клетки. CAR T може да използва захарните и липидните непротеинови антигени на туморните клетки, за да идентифицира антигени в множество измерения.
4)CAR-T има известна широкоспектърна възпроизводимост. Тъй като определени места, като например EGFR, се експресират в множество туморни клетки, CAR генът за този антиген може да бъде широко използван, след като бъде конструиран.
5)CAR T клетките имат функция на имунна памет и могат да оцелеят в тялото за дълго време. Те са от голямо клинично значение за предотвратяване на рецидив на тумора.