Какво е CAR-T (химерни антигенни рецепторни Т-клетки)?
Първо, нека да разгледаме човешката имунна система.
Имунната система се състои от мрежа от клетки, тъкани и органи, които работят заедно, за дазащита на тялото.Едни от важните участващи клетки са белите кръвни клетки, наричани още левкоцити,които се предлагат в два основни вида, които се комбинират, за да търсят и унищожават болестотворни организми иливещества.
Двата основни вида левкоцити са:
Фагоцити, клетки, които дъвчат нахлуващите организми.
Лимфоцити, клетки, които позволяват на тялото да запомни и разпознае предишни нашественици и да помогнетялото ги унищожава.
Редица различни клетки се считат за фагоцити.Най-често срещаният тип е неутрофилният,който основно се бори с бактериите.Ако лекарите се притесняват от бактериална инфекция, те могат да предпишаткръвен тест, за да видите дали пациентът има повишен брой неутрофили, предизвикани от инфекцията.
Други видове фагоцити имат свои собствени задачи, за да гарантират, че тялото реагира правилнокъм определен тип нашественик.
Двата вида лимфоцити са В-лимфоцити и Т-лимфоцити.Лимфоцитите започватв костния мозък и или остават там и узряват в В-клетки, или напускат тимусажлеза, където те узряват в Т клетки.В-лимфоцитите и Т-лимфоцитите са разделенифункции: В-лимфоцитите са като военна разузнавателна система на тялото, която търси своитецели и изпращане на защита, за да се заключи върху тях.Т-клетките са като войниците, които унищожаватнашественици, които разузнавателната система е идентифицирала.
Т-клетъчна технология на химерен антигенен рецептор (CAR): е вид адаптивна клетъчнаимунотерапия (ACI).Т-клетките на пациента експресират CAR чрез генетична реконструкциятехнология, която прави ефекторните Т клетки по-насочени, смъртоносни и устойчиви отконвенционални имунни клетки и може да преодолее локалната имуносупресивна микросреда натумор и нарушават имунния толеранс на гостоприемника.Това е специфична имуноклетъчна противотуморна терапия.
Принципът на CART е да извади "нормалната версия" на собствените имунни Т-клетки на пациентаи продължете генното инженерство, сглобете in vitro за туморни специфични мишени на големипротивопехотно оръжие "химерен антигенен рецептор (CAR)", и след това инфузирайте променените Т клеткиобратно в тялото на пациента, новите модифицирани клетъчни рецептори ще бъдат като инсталиране на радарна система,който е в състояние да насочва Т-клетките да локализират и унищожават раковите клетки.
Предимството на CART в BPIH
Поради разликите в структурата на вътреклетъчния сигнален домейн, CAR е разработил четирипоколения.Използваме последно поколение CART.
1stгенериране: Имаше само един вътреклетъчен сигнален компонент и инхибиране на тумораефектът беше слаб.
2ndпоколение: Добавена костимулираща молекула на базата на първото поколение испособността на Т клетките да убиват тумори е подобрена.
3rdпоколение: Въз основа на второто поколение на CAR, способността на Т клетките да инхибират туморапролиферацията и насърчаването на апоптозата е значително подобрено.
4thпоколение: CAR-T клетките могат да участват в изчистването на популацията от туморни клетки чрезактивиране на низходящия транскрипционен фактор NFAT за индуциране на интерлевкин-12 след CARразпознава целевия антиген.
| Поколение | Стимулиране Фактор | Особеност |
| 1st | CD3ζ | Специфично активиране на Т клетки, цитотоксични Т клетки, но не може да пролиферира и оцелее в тялото. |
| 2nd | CD3ζ+CD28/4-1BB/OX40 | Добавяне на костимулатор, подобряване на клетъчната токсичност, ограничена способност за пролиферация. |
| 3rd | CD3ζ+CD28/4-1BB/OX40+CD134 /CD137 | Добавете 2 костимулатора, подобретеспособност за разпространение и токсичност. |
| 4th | Ген за самоубийство/Amored CAR-T (12IL) Go CAR-T | Интегрирайте самоубийствен ген, експресен имунен фактор и други прецизни контролни мерки. |
Процедура за лечение
1) Изолиране на бели кръвни клетки: Т-клетките на пациента се изолират от периферната кръв.
2) Активиране на Т клетките: магнитни перли (изкуствени дендритни клетки), покрити с антитела, саизползвани за активиране на Т клетки.
3) Трансфекция: Т клетките са генетично проектирани да експресират CAR in vitro.
4) Амплификация: Генетично модифицираните Т клетки се амплифицират in vitro.
5) Химиотерапия: Пациентът се лекува предварително с химиотерапия преди реинфузия на Т клетки.
6) Повторно вливане: Генетично модифицираните Т клетки се вливат обратно в пациента.
Показания
Индикации за CAR-T
Дихателна система: рак на белия дроб (дребноклетъчен карцином, плоскоклетъчен карцином,аденокарцином), рак на назофаринкса и др.
Храносмилателна система: рак на черния дроб, стомаха и колоректален рак и др.
Пикочна система: карцином на бъбреците и надбъбречните жлези и метастатичен рак и др.
Кръвоносна система: Остра и хронична лимфобластна левкемия (Т лимфомизключено) и др.
Други видове рак: злокачествен меланом, рак на гърдата, простатата и езика и др.
Хирургия за отстраняване на първичната лезия, но имунитетът е нисък и възстановяването е бавно.
Тумори с широко разпространени метастази, които не могат да преминат през операция.
Страничният ефект от химиотерапията и лъчетерапията е голям или нечувствителен към химиотерапията и лъчетерапията.
Предотвратяване на рецидив на тумор след операция, химиотерапия и лъчетерапия.
Предимства
1) CAR Т клетките са силно насочени и могат да убиват туморни клетки с антигенна специфичност по-ефективно.
2) CAR-T клетъчната терапия изисква по-малко време.CAR T изисква най-кратко време за култивиране на Т клетки, тъй като изисква по-малко клетки при същия ефект на лечение.Цикълът на витро култивиране може да бъде съкратен до 2 седмици, което значително намалява времето за изчакване.
3) CAR може да разпознае не само пептидни антигени, но и захарни и липидни антигени, разширявайки целевия обхват на туморните антигени.CAR T терапията също не се ограничава от протеиновите антигени на туморните клетки.CAR T може да използва захарните и липидните непротеинови антигени на туморни клетки, за да идентифицира антигени в множество измерения.
4) CAR-T има известна широкоспектърна възпроизводимост.Тъй като определени места се експресират в множество туморни клетки, като EGFR, CAR генът за този антиген може да се използва широко, след като бъде конструиран.
5) CAR Т клетките имат функция на имунната памет и могат да оцелеят в тялото дълго време.Има голямо клинично значение за предотвратяване на рецидив на тумора.